HER2 阴性（HER2−）晚期乳腺癌（aBC）患者给与 PARP 防止剂调整需要BRCA1 和 BRCA2 胚系突变（gBRCA1/2）。但是校园春色，对于gBRCA1/2 突变对给与化疗的 aBC 患者预后的影响，知之甚少。本连络旨在探索在晚期给与初次化疗的 HER2- aBC 患者中，胚系和体细胞 BRCA1/2 突变的频率和预后影响。从前瞻性 PRAEGNANT 注册中心（NCT02338167）追思性地选出给与初次化疗的 HER2- aBC 患者。471 例患者的胚系 DNA 样本、94 例患者的体细胞肿瘤 DNA 样本进行 26 个癌症易感基因检测。基于胚系突变气象，评估了突变频率、无阐扬生涯期（PFS）和总生涯期（OS）。23例患者（4.9%）存在gBRCA1/2突变，33例患者（7.0%）存在其他癌症风险基因突变。佩戴gBRCA1/2突变的患者比较非突变佩戴者具有更好的OS（HR：0.38；95%CI：0.17–0.86）。PFS比较无统计学意思。其他风险基因突变不影响预后。在94例无gBRCA1/2突变的患者中发现2例存在体细胞BRCA2突变。最常见的体细胞突变基因为TP53（44.7%）、CDH1（10.6%）和PTEN（6.4%）。总而言之，在给与化疗的aBC患者中，gBRCA1/2突变佩戴者的预后优于非突变佩戴者。gBRCA1/2突变频率为~5%，加上结局较优，领导应试虑对所有有PARP防止剂调整指征的滚动性患者进行胚系基因检测。
连络配景
最近为晚期乳腺癌（aBC）患者缔造了有用的调整决议。对于 HER2 阴性、激素受体阳性的肿瘤，三种不同的基于激素调整的决议已获批：依维莫司、细胞周期卵白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）防止剂和阿培利司。对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者，搜检点防止剂阿替利珠单抗和帕博利珠单抗以及抗体-药物偶联物戈沙妥珠单抗获批了各自的相宜症。聚（ADP-核糖）团聚酶（PARP）防止剂（PARPi）奥拉帕利和他拉唑帕利获批用于所有 HER2 阴性亚型，在胚系 BRCA1 或 BRCA2 突变（gBRCA1/2m）的情况下。
在佩戴gBRCA1/2m的aBC患者中进行的两项PARPi注册连络都是当场连络，将PARPi与医师遴选的化疗进行比较。在OlympiAD连络（奥拉帕利）中，为卡培他滨、艾立布林和长春瑞滨。在EMBRACA连络（他拉唑帕利）中，吉西他滨也被允许。两项连络均显现，PARPi 具有更优的无阐扬生涯期（PFS）。
但是，对于gBRCA1/2m对aBC患者预后的影响过火对调整反应的可能影响，知之甚少。对于aBC患者，在晚期TNBC患者中开展的TNT历练提供了对调整相互作用的概念。在该历练中，患者被当场分派给与卡铂或多西他赛调整。在给与多西他赛调整的患者中，有或莫得gBRCA1/2m的患者之间莫得各别。而在给与卡铂调整的患者中，有gBRCA1/2m的患者预后优于野生型基因型患者。另外，几项新赞助调整连络显现，gBRCA1/2m患者的病理都备缓解率（pCR）更高。此外，对于靶向疗法在有其他 BC 风险基因突变的女性中的疗效数据很少。一项袖珍连络标明，具有 PALB2 突变的 aBC 患者可能从奥拉帕利调整中获益。
本连络的方针是评估 gBRCA1/2m 对在晚期给与初次化疗的 HER2 阴性 aBC 患者预后（PFS 和总生涯期（OS））的影响。此外，还分析了BC风险panel基因胚系和体细胞突变的频率和预后影响。
连络效果
患者和肿瘤特征
从前瞻性 PRAEGNANT 登记中心（NCT023381679）追思性地遴选进行基因检测的患者。在主要东谈主群471例HER2阴性患者中（胚系基因检测数据和预后信息可及），23例（4.9%）检出gBRCA1/2m，33例（7.0%）检出其余24个BC风险基因胚系突变。患者特征如表1所示。佩戴BRCA1/2m的患者平均年事为51.0岁，无BRCA1/2m或其他BC风险基因突变的患者平均年事别离为58.8岁和60.2岁。gBRCA1/2m患者（N=6；26.1%）比无BRCA1/2m的患者（15.9%）或佩戴其他BC风险基因突变的患者（12.1%）更常发生TNBC。此外，BRCA1/2m患者的肿瘤级别更高，56.5%的患者为3级（表1）。调整特征如表2所示。与非BRCA1/2m患者（N=47；10.5%）比较，gBRCA1/2m患者（N=8；34.8%）更常给与铂类化疗，尽管铂类化疗也依赖于激素受体气象，激素受体阴性（即TNBC）患者给与该调整的比例高于激素受体阳性患者（表2）。在其他调整特征方面莫得不雅察到较大各别。此外，55.6%的激素受体阳性患者在运行aBC化疗前至少给与了一线内分泌调整，而89.5%的激素受体阴性（即TNBC）患者给与了一线化疗。
表1
表2
详备的基因检测效果
26个感意思基因的胚系基因检测效果如表3所示。在 471 例 aBC 患者中，10 例（2.1%）检出 BRCA1m，13 例（2.8%）检出 BRCA2m。9例（1.9%）检出CHEK2胚系突变，7例（1.5%）检出PALB2突变。
VR视角表3
94例gBRCA1/2m阴性患者肿瘤的体细胞基因检测效果可及（表3）。在该东谈主群中发现了2例（2.1%）BRCA2m。最常见的肿瘤突变为TP53（N=42；44.7%）、CDH1（N=10；10.6%）、PTEN（N=6；6.4%）和NF1（N=5；5.3%）。
胚系突变对给与化疗的aBC患者预后的影响
gBRCA1/2和其他BC风险基因突变对PFS和OS的影响如表4所示。PFS的中位随访时辰为6.5个月，OS的中位随访时辰为14.9个月。gBRCA1/2m对OS有显赫影响（风险比（HR）：0.38；95%CI：0.17–0.86；P=0.02），对PFS的影响未达到统计学意思（HR：0.68；95%CI：0.42–1.12；P = 0.13）。图 1a 和 b 显现了具有对数秩 P 值的 Kaplan Meier 弧线。gBRCA1/2之外的基因突变对PFS（HR：1.15；95%CI：0.78–1.71；P = 0.48）或OS（HR：1.11；95%CI：0.67–1.83；P = 0.70）无影响。无突变患者的中位PFS为6.9个月（95%CI：6.1-8.2），gBRCA1/2m患者为9.9个月（95%CI：5.1-未达到），其余BC风险基因突变患者为6.5个月（95%CI：4.8-10.4）。在OS方面，gBRCA1/2m患者的中位生涯时辰未达到，无突变患者为23.1个月（95%CI；19.5-27.2），其他BC风险基因突变患者为22.0个月（95%CI：15.0-未达到）。
表4
图1
讨 论
在这项对在晚期给与初次化疗的 HER2 阴性 aBC 患者的分析中，咱们评估了 BC 风险基因胚系突变的频率，显现 4.9% 的患者具有 BRCA1/2m，约 1.5% 的患者具有 PALB2 突变。在对 94 例非 gBRCA1/2 患者肿瘤的亚组分析中，识别了 2 例可能的体细胞 BRCA2 突变（2.1%）。佩戴gBRCA1/2m的给与初次化疗的aBC患者预后较好。
大型 III 期连络将 PARPi 奥拉帕利和他拉唑帕利与医师遴选的化疗进行了比较，本连络可能允许对对照组效果进行稀零讲解。淌若在 6 个月（EMBRACA）或 12 个月（OlympiAD）内未发生复发，以及淌若在滚动性环境中的既往调整未导致疾病阐扬，则允许在（新）赞助调整中使用既往铂类化疗。对OlympiAD历练中既往未给与过aBC化疗的患者的亚组分析显现，奥拉帕利组的中位PFS为8.1个月（95%CI：5.6-8.5），化疗组为4.1个月（95%CI：2.8-7.7）。在EMBRACA连络中，化疗组的中位PFS为8.7个月（95%CI：5.5-18.0），他拉唑帕利组为9.9个月（95%CI：8.5-13.3）。在本连络中，BRCA1/2突变患者的中位PFS与EMBRACA和OlympiAD中的卓越，为9.9个月（95%CI：5.1-未达到），无BRCA1/2m患者介于这两项历练效果之间（6.9个月；95%CI：6.1-8.2）。OlympiAD化疗组患者的中位OS为14.7个月，奥拉帕利组患者的中位OS为22.6个月。在咱们的连络中，无胚系突变的患者的中位 OS 为 23.1 个月，而 gBRCA1/2m 患者的中位 OS 未达到。咱们的患者群体中激素受体阳性 BC 患者的比例高于 OlympiAD 历练患者群体，这可能响应了不雅察到的 OS 各别。
必须有筹商到，在本连络中，使用了不同的化疗相貌。OlympiAD连络中的大重大患者给与了卡培他滨（45%）、艾立布林（37%）和长春瑞滨（18%）调整，在本连络中，唯有21%的无BRCA1/2m患者和8.6%的BRCA1/2m患者给与了OlympiAD连络中医师遴选的化疗决议。此外，与惯例临床本质一致，铂类化疗在BRCA1/2阳性东谈主群中被宽泛使用（34.8%），10.5%的无BRCA1/2m患者给与了铂类化疗，况兼基于紫杉烷类的调整被宽泛使用。但是，必须着重的是，化疗的遴选也取决于激素受体的气象。尽管与PARPi连络存在这些首要各别，咱们对突变佩戴者与非佩戴者的比较显现，BRCA1/2m患者的OS显赫更好，PFS更好，领导在gBRCA1/2m患者中，化疗可能具有更好的疗效。访佛地，在 BRCA1/2m 佩戴者中，不雅察到对新赞助调整更好的疗效。
其他 BC 风险基因突变似乎对该给与化疗的东谈主群的预后莫得较大影响，这可能是由于对调整反应的基因特异性影响。但是，该东谈主群可能是 PARPi 调整的较优方针东谈主群。举例，奥拉帕利调整对具有 PALB2 突变的患者卓越有用。此外，6.4%的肿瘤存在PTEN突变，这可能与当今的PIK3CA防止剂连络关联。
另一个方针是细目gBRCA1/2m阴性气象患者的肿瘤突变率。形貌这种突变频率的数据很少。咱们发现2/94 例患者存在 sBRCA2m，莫得 BRCA1m。由于数目较小，应严慎讲解这 2.1% 的频率。有把柄标明，在所有卵巢癌患者中，6.3% 存在体细胞突变。但是，这必须与 20.5% 的卵巢癌患者具有胚系 BRCA1/2 突变关联联来看待。比较之下，咱们不雅察到4.9%（N = 23）佩戴胚系，2.1%（N = 2）佩戴体细胞 BRCA1/2m 。PARPi 奥拉帕利和他拉唑帕利仅被批准基于 gBRCA1/2m 调整滚动性 BC 患者，尚未产生临床把柄标明基于 BRCA1/2 体细胞突变气象的特定疗法成心。针对该问题的连络必须包括更大边界的筛查责任，识别BRCA1/2体细胞突变阳性但胚系突变阴性的患者。
天职析有局限性。当先，这是对前瞻性数据集的追思性分析。基因检测不是根据任何时辰依赖性患者特征进行的。但是，在基线时抽取血样以放置随访偏倚。因此，咱们的追思性分析效果未平直影响后续调整。但是，必须着重的是，在咱们的数据集23例具有gBRCA1/2突变的患者中，13例之前给与过gBRCA突变检测动作临床惯例调整的一部分。当今尚不明晰这些效果是否以及在多猛经由上影响了患者的调整。缺憾的是，咱们也无法提供关联后续调整线的详备信息。由于评估后续疗法对OS的影响是意思的，这应该是未来连络的重心。此外，一小部分患者患者进行了肿瘤样本基因检测。但是，通盘连络东谈主群与体细胞基因检测亚组的患者特征相配不异。
在预后方面，gBRCA1/2突变患者更常给与铂类化疗决议，这可能为该东谈主群带来更好的结局。
总之，不错假设，佩戴 gBRCA1/2m 的 HER2 阴性 aBC 患者比非佩戴者或佩戴其他 BC 风险基因突变的患者从一线化疗中获益更大。此外，应试虑某些化疗或 PARPi 调整约 2% 的sBRCA1/2m 滚动性 BC 患者的疗效。
参考文件：
Fasching, P.A., Hu, C.校园春色, Hart, S.N. et al. Susceptibility gene mutations in germline and tumors of patients with HER2-negative advanced breast cancer. npj Breast Cancer 10, 57 (2024). https://doi.org/10.1038/s41523-024-00667-x
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